A existência de polimorfismos tanto ao nível do alvo como ao nivel do perfil farmacocinético pode ser uma das explicações para a variabilidade interindividual no efeito do hipericão.

 

1. Polimorfismo do transportador da serotonina

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​A serotonina é um neurotransmissor que medeia várias funções no organismo por activação de receptores serotoninérgicos. Alterações nestes receptores ou na função da serotonina podem ser responsáveis por várias doenças do foro psiquiátrico, como ansiedade, psicose, depressão, desordens de caráter sexual, alterações de funções básicas (alimentação, sono), entre outros [17]. Apesar da patogénese da depressão estar associada à interacção de genes com factores ambientais, vários estudos clínicos e pré-clínicos estabeleceram uma relação entre a disfunção do ciclo da serotonina (5-HT) e as desordens depressivas. Os polimorfismos em elementos essenciais no ciclo da serotonina, como os receptores e transportadores, podem originar maior ou menor predisposição genética para uma desordem depressiva major. A variabilidade interindividual é significativa e pode influenciar a terapêutica depressiva, pelo que o estudo contínuo destes fatores é essencial e tem vindo a sofrer grandes desenvolvimentos nos últimos anos. [22]

 

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2. Polimorfismo da GpP

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A glicoproteína P está associada a resistência a fármacos e a sua indução pode aumentar ainda mais o efluxo dos substratos. Sendo uma proteína altamente polimórfica, a sua expressão pode não ser constante e similar em diferentes indivíduos (apresenta variabilidade interindividual) e a concomitante administração de hipericão com substratos da glicoproteína P pode diminuir drasticamente as concentrações de fármacos e contribuir para um aumento da resistência [15].

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3. Polimorfismo das enzimas metabólicas

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Polimorfismos no sistema Citocromo P450 também se podem intensificar aquando da concomitante acção do hipericão com indutores ou inibidores do CYP450.  Sendo o hipericão um forte indutor do CYP450 [18], a sua utilização em simultâneo com outros fármacos indutores, poderá potenciar ou inibir o seu efeito. Pensa-se que o hipericão, através da indução do receptor PXP (pregnane X receptor), pode induzir um aumento do metabolismo, mediado pela isoforma CYP3A4 [19]. Este aumento de metabolismo pode ter várias repercussões no metabolismo do fármaco, dependendo se ele necessita de sofrer activação, se, após metabolismo, origina um intermediário tóxico, se é inactivado por metabolização, entre outros.